簡要病史
患者，男，63歲，漢族。
現(xiàn)病史：患者于入院前5年無明顯誘因出現(xiàn)腰部及左下肢間斷性疼痛，未引起重視，癥狀反復(fù)，于4個月前無明顯誘因再次出現(xiàn)腰部及左下肢疼痛且加重，疼痛呈持續(xù)性鈍痛，由腰部放射至左側(cè)髖部并沿大腿后方向左小腿外側(cè)傳導(dǎo)，活動時加重，休息時緩解，無下肢麻木、無力，無間歇性跛行，在某縣醫(yī)院輸注頭孢哌酮舒巴坦一周并行針灸治療，但效果欠佳，于3天前上述癥狀再次加重，患者腰背部及左下肢疼痛明顯，休息后不能緩解，并伴間歇性跛行，行走100米后需蹲下休息，數(shù)分鐘后癥狀緩解，現(xiàn)患者站立后即引起腰背部及左小腿疼痛，平臥后緩解，為進(jìn)一步治療來我院就診，門診檢查后以“1.腰椎間盤突出癥(L4-5);2.腰椎管狹窄癥(L4-5);3.高血壓3級”收住。
既往史：既往體健,否認(rèn)肝炎、結(jié)核、瘧疾病史，患高血壓10年，最高達(dá)180/130mmHg，目前服用降壓藥波依定，血壓控制在130/100mmHg水平。7年前因右髕骨骨折行“右髕骨切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)”。術(shù)后良好。否認(rèn)輸血史，否認(rèn)食物、藥物過敏史。
個人史: 生于青海省某縣某村，否認(rèn)牧區(qū)、疫區(qū)生活居住史，久居本地，無吸煙、飲酒史，否認(rèn)性病、冶游史。無粉塵、毒物、放射性物質(zhì)接觸史，無傳染病接觸史，無疫區(qū)及牧區(qū)工作生活史，無煙酒及其他不良嗜好。
家族史:父母體健，兄弟姐妹體健，否認(rèn)家族性遺傳病史，否認(rèn)類似疾病史。家人均身體健康，否認(rèn)家族中有遺傳病、傳染病、特殊疾病史。
體格檢查：
T36.0℃,R22bpm,P92bpm,BP100/80mmHg,發(fā)育正常，急性面容，表情痛苦，神志清，精神可，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，心律齊，心音有力，未聞及心臟雜音，神經(jīng)系統(tǒng)查體，未見陽性體征。
實(shí)驗室檢查：
2023年12月19日凝血常規(guī)檢測結(jié)果如圖1，血細(xì)胞分析檢測結(jié)果如圖2，肝腎功檢測結(jié)果如圖3。
12月20日接到臨床醫(yī)生的咨詢電話，PT：25.40S，APTT：42.00S，咨詢檢驗科考慮哪方面原因?接到臨床咨詢電話后，查看同期其他檢驗結(jié)果，肝功能檢測TP：55.9U/L，ALB：33.8U/L，其余各項肝功指標(biāo)均正常，結(jié)合檢測結(jié)果不難看出肝臟合成ALB的功能基本正常，推斷肝臟合成與白蛋白分子量相同的凝血因子(ALB 67KD、FII 68KD 、FVII 50KD 、FIX 57KD 、FX 59KD)也應(yīng)基本正常，同時腎功能檢測UREA：7.70U/L，CREA：48U/L，腎臟功能正常，推斷小分子量蛋白質(zhì)(白蛋白及相同分子量凝血因子)通過腎小球濾過較少，血細(xì)胞分析結(jié)果HGB：149g/L，PLT：215 x109/L，沒有反應(yīng)明顯出血消耗，故結(jié)合臨床及實(shí)驗室結(jié)果考慮PT、APTT同時延長有可能與長期使用抗生素至維生素K缺乏有關(guān)，于是建議臨床補(bǔ)充維生素K，并監(jiān)測凝血常規(guī)指標(biāo)觀察療效。
治療經(jīng)過：臨床給予維生素K10mg 靜脈推注每日1次，連續(xù)補(bǔ)充3天后復(fù)查凝血常規(guī)，12月22日凝血常規(guī)檢測結(jié)果PT：23.10S，APTT：40.3S仍然延長，治療無效，臨床繼續(xù)補(bǔ)充維生素K，停用抗生素，調(diào)節(jié)腸道菌群。12月28日凝血常規(guī)檢測結(jié)果PT：28.0S，APTT：39.3S治療仍然無效。檢驗科也一直關(guān)注此患者，看到補(bǔ)充維生素K治療無效，疑惑到底是什么原因?qū)е翽T、APTT延長呢?難道是共同凝血因子缺乏?于是建議臨床進(jìn)一步檢測共同途徑凝血因子，此次檢測結(jié)果和我們推斷的一樣，如圖4，F(xiàn)V：2.6%，立即聯(lián)系臨床再次詳細(xì)詢問患者病史，確定患者既往及家族沒有出血病史，結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)等，考慮是不是狼瘡抗凝物抑制凝血因子活性?以往遇到的狼瘡抗凝物抑制凝血因子活性時，一般多個因子活性同時受影響，檢測結(jié)果同時較低，為了明確原因進(jìn)一步加做狼瘡抗凝物，結(jié)果陰性，此時最可能的原因就是存在FV因子抑制物，加做PT、APTT糾正試驗，即刻和孵育后均未糾正，再進(jìn)一步基于Bethesda法進(jìn)行V因子抑制物定量測定，測得本例V因子抑制物水平為15.0 BU/mL，滴度較高，再次聯(lián)系臨床建議MDT會診 ，經(jīng)血液內(nèi)科、風(fēng)濕免疫科等多學(xué)科參與的MDT會診討論后，因目前暫無相關(guān)指南推薦的最佳方案，參照獲得性血友病治療指南2021版，結(jié)合患者無出血的病史及臨床表現(xiàn)，治療包括支持治療和免疫抑制治療，免疫抑制劑包括糖皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺、靜注人免疫球蛋白等，觀察治療效果，必要時給予利妥昔單抗治療，目前患者正在康復(fù)中。
知識拓展
凝血因子V(FV)又稱為易變因子，是凝血反應(yīng)調(diào)控通路中重要的一個凝血因子，在肝臟和巨核細(xì)胞合成，是凝血因子X(FXa)的輔因子.分子質(zhì)量約為330kD，80%FV存在于血漿中，20%的FV存在于血小板α顆粒中。FV以活化的形式FVa與FXa及鈣離子、磷脂形成凝血酶原復(fù)合物，是凝血途徑共同通路的重要一環(huán)，激活體內(nèi)凝血酶原。血漿中的FV在被活化的凝血酶(FIa)水解掉B區(qū)后裂解為雙鏈，在血小板表面與FXa結(jié)合后才有了促凝血功能。
遺傳性因子V缺乏癥在臨床上非常少見，為常染色體隱性遺傳，男女均可發(fā)病，患者父母常有近親婚配史，無性別差異，部分患者可合并其他先天性畸形。只有純合子可以出現(xiàn)出血癥狀，而且癥狀很輕，雜合子一般無出血癥狀。有報道FV基因突變，包括Gly1853Val雜合; Leu1397Phe純合; Gln534Arg純合; Arg513Lys純合等，本例報道患者不同意進(jìn)一步基因檢測。
獲得性FV缺乏是一種罕見的凝血異常，首次于1995年報道，發(fā)病率極低，全球報道約200例，可因牛凝血酶的應(yīng)用、藥物、妊娠、感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等引起，也可以原因不明。不同患者臨床表現(xiàn)各異，可以是致命性的出血、血栓，也可僅表現(xiàn)為凝血檢測異常。即使是低滴度FⅤ抑制物也可引起重度FⅤ缺乏以及嚴(yán)重的出血。臨床上大部分FⅤ抑制物引起出血表現(xiàn)，此時抑制物多結(jié)合于輕鏈的C2結(jié)構(gòu)域，這種結(jié)合阻斷了FⅤ與磷脂的結(jié)合，進(jìn)而導(dǎo)致FⅤ與FⅩa親和力明顯下降，最終催化凝血酶原變?yōu)槟傅男拭黠@下降。部分患者雖然因抑制物導(dǎo)致FⅤ活性重度減低，但并無出血表現(xiàn)，一種解釋機(jī)制為，除循環(huán)FⅤ外，血小板中存有FⅤ，這種狀態(tài)既可使FⅤ免于蛋白C(PC)的滅活，也可使FⅤ對循環(huán)抑制物的抑制作用產(chǎn)生抵抗，最終血小板FⅤ在出血部位發(fā)揮了止血作用。
存在FⅤ抑制物時，凝血檢查多表現(xiàn)為APTT、PT同時延長，但TT正常。針對延長的APTT、PT行1:1正漿糾正試驗，一般表現(xiàn)為即刻不糾正;少數(shù)表現(xiàn)為即刻及孵育PT糾正，APTT均不糾正。該患者APTT與PT的1：1即刻及孵育正漿糾正試驗均不糾正，提示標(biāo)本中存在高滴度血漿因子抑制物，患者狼瘡抗凝物陰性，經(jīng)過進(jìn)一步的實(shí)驗驗證，發(fā)現(xiàn)患者體內(nèi)確實(shí)存在高滴度V因子抑制物。
總之，PT、APTT同時延長常見于維生素K依賴性凝血因子缺陷，因高滴度FⅤ抑制物引起的PT、APTT同時延長且患者表現(xiàn)為出血的相對較少見，既沒有出血又沒有血栓表現(xiàn)的很罕見。對于無明顯誘因出現(xiàn)PT、APTT同時延長，臨床上即使最常見的是維生素K缺乏，也首先推薦實(shí)驗室做 PT、APTT糾正實(shí)驗， 糾正試驗有助于確定是單純的凝血因子V缺乏還是由于凝血因子V抑制物的存在而發(fā)生。如果PT和APTT得到糾正，則證實(shí)存在因子缺陷，如果沒有得到糾正，則可能存在抑制物。獲得性凝血因子Ⅴ缺乏癥的及時診斷對明確凝血異常原因、避免誤診及后期指導(dǎo)臨床治療均具有重大意義。
對于無癥狀的獲得性凝血因子V缺乏癥患者，通常不需要治療，因為血液中存在抑制物是短暫的，對于正在接受手術(shù)或大出血的患者，多因素治療通常是必要的，控制出血的方法包括輸注血漿、輸注血小板、凝血酶原復(fù)合物濃縮液和重組活化因子VII。雖然血小板的α顆粒含有少量的凝血因子V，但由于對抑制物的保護(hù)作用和促進(jìn)止血，單獨(dú)輸注血小板治療獲得性凝血因子V缺乏癥的成功率有文獻(xiàn)報道為71%。重組激活因子VII是治療血友病A或B患者的抑制物的主要方法，也可能有效控制出血，因為它導(dǎo)致X因子的直接激活，繞過了凝血級聯(lián)中V因子或其他因子的需要。然而，消除抑制物的金標(biāo)準(zhǔn)是免疫抑制，包括皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗。這些藥物，單獨(dú)使用或聯(lián)合使用，已被證明能抑制凝血因子V自身抗體的產(chǎn)生，成功率為63%。大劑量靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換也有助于降低血液中的抑制物，從而增加凝血因子V的活性，它們的成功率分別為60%和53%。
文/圖：李滿桂 解承娟
審核：李南飛 阿尖措 李翔
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