“有溫度的檢驗(yàn)人”系列報(bào)道(十七)——淋巴瘤患者APTT延長(zhǎng)的真實(shí)原因

患者，女，27歲，以“反復(fù)頭暈、乏力3年”為主訴收住。

現(xiàn)病史：患者于3年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)乏力、頭暈、心悸、鼻腔出血，活動(dòng)后感心悸，前往某三甲醫(yī)院住院治療，診斷為:非霍奇金淋巴瘤:小B細(xì)胞淋巴瘤?淋巴瘤骨髓侵犯?

既往史：既往我科多次住院明確診斷為:溫抗體型自身免疫性溶血性貧血、貧血性心臟病、膽囊結(jié)石、維生素D缺乏癥。否認(rèn)肝炎、結(jié)核、瘧疾病史，否認(rèn)高血壓、心臟病史、糖尿病、腦血管疾病、精神疾病史，否認(rèn)手術(shù)、外傷史,有多次輸血史(具體不詳)，否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史。

實(shí)驗(yàn)室檢查：2023年7月3日凝血檢測(cè)檢查結(jié)果如圖(1)，生化檢查結(jié)果如圖(2)，狼瘡抗凝物(LA)檢測(cè)結(jié)果如圖(3)磷脂抗體檢測(cè)結(jié)果如圖(4)。

治療經(jīng)過(guò)：骨髓活檢結(jié)果示:分析結(jié)論與意見(jiàn)結(jié)合流式，符合B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)累及骨髓，請(qǐng)結(jié)合臨床、病史及其它相關(guān)檢查等。注:B淋巴細(xì)胞比例小于5%，不宜進(jìn)一步分類(lèi)評(píng)估。診斷為“非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤IV期”，并于我科先后行八周期R-CHOP方案(利妥昔單抗100mg do，利妥昔單抗500mg d1 ;環(huán)磷酰胺1.0g d1，表阿霉素100mg d1，長(zhǎng)春地辛4mg d1，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉 80mg d0-6)全身化療。并分別于2023年3月2日、3月31日、5月9日、6月10日、7月18日、8月27日行單藥化療:利妥昔單抗 0.1gd1 靜脈化療。因患者APTT 延長(zhǎng)，考慮腫瘤及化療所致凝血功能障礙，給予輸注新鮮冰凍血漿等對(duì)癥治療。

    實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)人員發(fā)現(xiàn)APTT明顯延長(zhǎng)，PT、TT正常，D-dimer和FDP略有升高，結(jié)合患者病史及臨床表現(xiàn)，患者肝功能檢測(cè)結(jié)果基本正常，ALB 43.1 g/L，推測(cè)肝臟合成凝血因子功能基本正常，與臨床溝通患者沒(méi)有明顯出血癥狀，于是實(shí)驗(yàn)室排除標(biāo)本、儀器、試劑等影響檢驗(yàn)結(jié)果的其他因素后，按照《活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)混合血漿糾正試驗(yàn)操作流程及結(jié)果解讀中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》啟動(dòng)APTT糾正試驗(yàn)。APTT糾正試驗(yàn)結(jié)果如表2，即刻和溫浴2h后均未糾正，Rosner：29.01，?APTT ：APTT6-APTT7=1.2。

    根據(jù)APTT糾正試驗(yàn)顯示Rosner指數(shù)(RI)=(A-B)×100/C=29.1,RI>15，未糾正，提示存在可立即起作用的凝血抑制物(如狼瘡抗凝物、因子抑制物等)。溫育后檢查?APTT<3，提示未發(fā)現(xiàn)時(shí)間依賴(lài)性凝血抑制物，根據(jù)《活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)混合血漿糾正試驗(yàn)操作流程及結(jié)果解讀中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》，糾正試驗(yàn)結(jié)果提示存在狼瘡抗凝物，如圖(5)。

    實(shí)驗(yàn)室與臨床溝通后，進(jìn)一步加做狼瘡抗凝物檢測(cè)，結(jié)果陽(yáng)性，提示存在狼瘡抗凝物質(zhì)，如圖3，并建議醫(yī)生進(jìn)一步檢測(cè)磷脂抗體兩項(xiàng)，ACAb、β2GPI均陽(yáng)性，如圖4。因此考慮APTT延長(zhǎng)是狼瘡抗凝物質(zhì)影響所致，與臨床溝通告知患者存在高血栓風(fēng)險(xiǎn)，不建議再進(jìn)行血漿輸注，結(jié)合臨床必要時(shí)進(jìn)行預(yù)防血栓治療。

此患者為非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤IV期”，行R-CHOP方案化療，有文獻(xiàn)報(bào)道惡性淋巴瘤存在血液凝固及纖溶方面的異常[1]，尤其處于III、IV期NHL及NK 細(xì)胞淋巴瘤，部分可并發(fā)DIC，故這類(lèi)患者的血凝結(jié)果異常往往誤導(dǎo)臨床醫(yī)生認(rèn)為與腫瘤本身或化療有關(guān)[2]，而耽誤進(jìn)一步做相關(guān)檢查明確診斷。仔細(xì)分析以上血凝檢測(cè)結(jié)果，APTT單獨(dú)明顯延長(zhǎng)，PT、TT 正常，D-dimer和FDP略有升高，臨床沒(méi)有明顯出血癥狀，且APTT糾正試驗(yàn)結(jié)果顯示未糾正，且?APTT<3，提示存在狼瘡抗凝物，及時(shí)與臨床溝通，進(jìn)一步檢測(cè)LA、，ACAb、β2GPI均陽(yáng)性，提供給臨床醫(yī)生患者存在血栓高風(fēng)險(xiǎn)的依據(jù)，結(jié)合臨床進(jìn)行預(yù)防血栓治療[3]。故在臨床實(shí)踐中若長(zhǎng)期存在APTT單獨(dú)延長(zhǎng)但臨床原因不明的情況時(shí)，要對(duì)其發(fā)生的原因進(jìn)行分析，進(jìn)一步進(jìn)行排查實(shí)驗(yàn)，明確APTT單獨(dú)延長(zhǎng)的原因，直接使用FFP是一種不恰當(dāng)?shù)牟僮鳌?/p>

狼瘡抗凝物( lupus anticoagulant，LA)由一組抗磷脂或抗磷脂結(jié)合蛋白的自身抗體所組成，與抗心磷脂抗體和抗β2糖蛋白I抗體密切相關(guān)。在體外凝血功能試驗(yàn)中，狼瘡抗凝物通過(guò)與凝血因子競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合磷脂表面來(lái)抑制凝血反應(yīng)，導(dǎo)致凝血反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)。最早狼瘡抗凝物是在具有出血傾向的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中被發(fā)現(xiàn)，但其發(fā)生與系統(tǒng)性自身免疫疾病并不完全相關(guān)。同時(shí)，與正常人群相比，絕大多數(shù)狼瘡抗凝物陽(yáng)性患者的出血風(fēng)險(xiǎn)并未增加，反而更容易罹患血栓性疾病[4]。雖然狼瘡抗凝物的存在導(dǎo)致體外凝血試驗(yàn)所測(cè)定的凝血反應(yīng)活性下降，但其在體內(nèi)對(duì)同樣發(fā)生于磷脂表面的抗凝反應(yīng)也產(chǎn)生抑制作用，能夠減緩活化蛋白C對(duì)活化的凝血因子Ⅴ的滅活，阻礙抗凝血酶與凝血酶形成復(fù)合物，同時(shí)促進(jìn)血小板的激活和活化[5]。因此，狼瘡抗凝物可影響凝血與抗凝反應(yīng)之間的平衡，促進(jìn)體內(nèi)血液高凝，產(chǎn)生了血栓形成的獲得性危險(xiǎn)因素。抗磷脂綜合征的患者由于存在狼瘡抗凝物等抗磷脂抗體的病理作用，從而導(dǎo)致了動(dòng)靜脈血栓及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)等臨床表現(xiàn)[6] 。

[1]梁彩霞,張友山,李先梅等.非霍奇金淋巴瘤化療后凝血功能變化臨床分析[J].現(xiàn)代儀器與醫(yī)療,2017,23(03):69-71.

[2]于倩倩,李紅玲.非霍奇金淋巴瘤患者化療前后凝血指標(biāo)的變化[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,37(02):150-153.DOI:10.16050/j.cnki.issn1674-6309.2015.02.012.

[3]宋紅寶,張少華.磷脂抗體綜合征狼瘡抗凝物和血栓的臨床相關(guān)性分析[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2018,16(13):112-113.DOI:10.15912/j.cnki.gocm.2018.13.081.

[4] Bowie EJ, Thompson JH, Pascuzzi CA, et al. Thrombosis in systemic lupus erythematosus despite circulating anticoagulants[J]. J Lab Clin Med,1963,62:416-430.

[5] Million M, Raoult D. The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome[J]. N Engl J Med,2013,368(24):2335.

[6] Galli M, Luciani D, Bertolini G, et al. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature[J]. Blood,2003,101(5): 1827-1832