“有溫度的檢驗人”系列報道(十八)——探討我院六例維生素K缺乏患者的診療

自2023年以來，我院已診治十多例維生素K缺乏的患者，探討其中六例患者的診療，4例以“鼻出血”收住，1例以“腦出血”收住，1例無出血表現(xiàn)的服鼠藥后6小時就診的骨折患者。分析以上6例患者實驗室檢測結(jié)果，均以凝血酶原時間(PT)、國際單位標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)、活化部分凝血活酶時間(APTT)同時延長，血紅蛋白(HGB)因出血量不同表現(xiàn)為不同程度降低，血小板(PLT)均正常，肝腎功能基本正常。案例1患者未及時檢測凝血因子;案例4患者因家人發(fā)現(xiàn)服鼠藥就診及時，凝血因子無明顯減低;其余案例患者維生素K依賴凝血因子II、VII、IX、X活性檢測結(jié)果明顯降低，尤其FVII活性極低，均小于3.0%。經(jīng)與臨床溝通，以上患者均否認(rèn)服用華法林、否認(rèn)長期使用頭孢哌酮舒巴坦等抗生素類藥物、否認(rèn)肝臟疾病，無吸收不良和嚴(yán)重不思飲食、嚴(yán)格限制脂肪類食物或嚴(yán)重感染、無嚴(yán)重腹瀉導(dǎo)致等腸病、無膽襄疾病及機械性黃疸等。綜合檢驗數(shù)據(jù)和以上病歷信息，可判斷為維生素K缺乏(均可疑鼠藥中毒)。實驗室通過與臨床溝通，及時協(xié)助臨床明確診斷，并與臨床共同探討治療方案，為上述患者的及時診治起到了重要作用。現(xiàn)就維生素K缺乏患者診治中易出現(xiàn)的問題，結(jié)合相關(guān)文獻進行分析探討，為規(guī)范維生素K缺乏患者住院期間診治和出院后的治療及監(jiān)測提拱參考。敬請關(guān)注有溫度的檢驗人系列報道。

案例2：患者，男，13歲，間斷鼻出血1天，加重7小時。家長訴患者服“溴敵隆”可能，于入院前1天無明顯誘因出現(xiàn)間斷雙側(cè)鼻腔出血，大量，鮮紅色，出血量約200m1，自覺腰背部疼痛，伴惡心，無嘔吐，無心前區(qū)疼痛，無呼吸困難，無發(fā)熱、無頭痛、頭暈，無胃痛，前往當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診治，給予右側(cè)鼻腔電凝止血，右側(cè)鼻腔出血停止。7小時前出現(xiàn)左側(cè)鼻腔出血，再次至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，給予鼻腔填塞，出血無改善，量多，出血量約400m1，并伴頭暈、全身乏力、面色蒼白，急診至我院進一步診治，急診以“鼻出血”收住，既往體健。實驗室檢查：如圖5-8

案例3：患者，男，51歲，于20天前無明顯誘因出現(xiàn)上腹部脹痛，解黑便、伴血尿、腰部疼痛，伴鼻腔出血、口腔黏膜血泡等不適，前往青海省某三甲醫(yī)院就診，凝血功能檢查提示:PT:64.5s，APTT:60.1s，建議住院治療，因無床位患者前往某縣醫(yī)院就診，入院后給予抑酸、保護胃黏膜、止血、維生素K1、輸血漿等對癥治療后好轉(zhuǎn)出院，于1周前上述癥狀再次出現(xiàn)，伴燒心，偶有頭暈、乏力、心慌、氣短，無頭痛、耳鳴。無心前區(qū)疼痛，無皮膚黃染，無惡心、嘔吐，無反酸、燒心，無一過性黑朦，無暈厥及意識改變，今為求進一步診治，故來我院就診，家屬訴服鼠藥可能，門診以“凝血功能障礙原因待查:獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏病?消化道出血”收住入院。患者自發(fā)病以來，精神正常，食欲減退，睡眠可，大、小便正常，體重?zé)o明顯變化。既往有胃潰瘍病史1年余，否認(rèn)肝炎、結(jié)核、瘧疾病史，否認(rèn)高血壓、心臟病、糖尿病、腦血管疾病、精神疾病史，20年前因外傷致左下肢骨折在某醫(yī)藥行固定術(shù)，2009年取出，有輸血史，否認(rèn)食物、藥物過敏史。實驗室檢查：如圖9-12

案例4：患者，女，59歲，摔倒致傷左踝部疼痛伴活動受限34小時;摔倒致傷腰部疼痛伴活動受限7小時。家屬訴患者于近日服鼠藥可能，于34小時前在家被洗臉盆架勾倒致傷左踝部疼痛，當(dāng)時上述部位即感劇烈疼痛，難以忍受，伴左踝活動受限，在家休息，未予診治。7小時前，在家再次滑倒致傷腰部，當(dāng)時上述部位即感劇烈疼痛，不能坐起、站立，無右下肢放射痛。無頭暈、頭痛，無腹痛，無大、小便失禁。今日為求進一步診治，遂來我院，急診科行相關(guān)檢查后，以“骨質(zhì)疏松伴有病理性骨折、腰3椎體骨折、左踝關(guān)節(jié)骨折、高血壓病、陳舊性腦梗死、偏癱”為診斷，收住入院。患者自發(fā)病以來，神志清、精神稍差，飲食、睡眠稍差，大、小便正常，近期體重?zé)o明顯變化。既往體健，否認(rèn)肝炎、結(jié)核、瘧疾病史，否認(rèn)高血壓、心臟病、糖尿病、腦血管疾病史。實驗室檢查：如圖13-16

案例5：患者，女，42歲，于1月余前無明顯誘因出現(xiàn)雙側(cè)鼻腔出血，量多，填塞后不能止血，伴牙齦出血。伴血尿，無暈厥及意識喪失，2023年3月2日至青海省某三甲醫(yī)院行凝血因子活性測定FVIII 203.9%、 FIX 2.9%，門診給予維生素K1靜點后回家。至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)靜點“維生素K120mg/日”治療6天，復(fù)查凝血指標(biāo)正常后停藥。

6天前無明顯誘因再次出現(xiàn)鼻腔出血，伴牙齦滲血，伴肉眼血尿多次，伴乏力、頭暈，伴面色蒼白，無暈厥及意識喪失，進行性加重，2023年3月23日至某縣中醫(yī)院行凝血四項檢查提示:PT:163秒，INR:17.6，APTT:135.3秒，F(xiàn)ib：3.5g/L，給予維生素K1靜滴(具體劑量不詳)，遂至青海省某三甲醫(yī)院行凝血六項檢查提示：PT>100秒，給予補充維生素K1治療(具體劑量不詳)，患者仍反復(fù)血尿，伴頭暈、乏力加重，伴惡心、嘔吐，因無床位。于今日至我院急診就診，家屬訴患者有服鼠藥可能。行心電圖:竇性心動過速，ST-T改變，急診以“維生素K依賴性凝血因子缺乏癥、血尿、貧血”收住我院。患者自發(fā)病以來，精神欠佳，食欲正常，睡眠欠佳，大小便正常，體重?zé)o明顯變化。既往2002年在廣州某醫(yī)院診斷甲亢，現(xiàn)口服“甲巰咪唑片20mg/日”治療，2008年廣東省某醫(yī)院明確診斷地中海貧血(具體不詳)，否認(rèn)手術(shù)史，否認(rèn)輸血史。實驗室檢查：如圖17-20

案例6：患者，男，73歲，6天前在家休息時出現(xiàn)頭暈，伴食欲減退，無視物旋轉(zhuǎn)，無眼前黑朦癥狀，感惡心、無嘔吐，休息后上述癥狀加重，無意識喪失，無大小便失禁，1天前前往某縣人民醫(yī)院就診，行頭顱CT提示腦出血，隨即轉(zhuǎn)來我院就診，來我院后，急診行頭顱CT后提示腦出血，急診以“左側(cè)額葉腦出血，腦水腫，慢性支氣管炎”收住。家屬訴患者有服鼠藥可能，患者自發(fā)病以來，無意識喪失，無大小便失禁，無抽搐癥狀。既往有“腦梗死”病史10年余，平素口服阿司匹林藥物治療，否認(rèn)有其他病史。實驗室檢查：如圖21-24

以上6例維生素K缺乏患者中，案例1、案例2和案例5以“鼻出血”就診，案例3消化道出血，案例4骨折，案例6腦出血就診。按照HGB檢測值，案例1和案例5出血量最多。住院診療過程中，存在不同患者治療方式和轉(zhuǎn)歸不同的情況，其中5例輸注了新鮮冰凍血漿，2例輸注了冷沉淀;維生素K1治療劑量、治療時機及持續(xù)治療時間不同;出院后僅案例1每周門診注射維生素K1治療1次，連續(xù)5個月每月監(jiān)測凝血指標(biāo)1次，經(jīng)隨訪其余患者出院后均無繼續(xù)注射維生素K1治療，也未定期來門診監(jiān)測血凝指標(biāo)。其原因與患者對維生素K缺乏的認(rèn)識不同，臨床癥狀不同、就診科室不同、主管醫(yī)生經(jīng)驗不同、患者出院后治療依存性不同及缺乏治療維生素K缺乏的相關(guān)指南或標(biāo)準(zhǔn)等有關(guān)。

目前我國主流的滅鼠藥物主要是溴鼠靈又名大隆、溴鼠隆、可滅鼠、殺鼠隆等，屬于香豆素類抗凝血類殺鼠劑，是國家批準(zhǔn)使用的第二代長效抗凝血滅鼠劑(LAARs)屬于慢性殺鼠劑，以破壞鼠體內(nèi)凝血機制，LAARs按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為4-羥基香豆素和茚滿二酮兩類，也是世界范圍內(nèi)最常用的慢性殺鼠劑。此類毒物脂溶性高，常在肝臟蓄積，半衰期可達16～220d，強于華法林的100倍，被稱為超級華法林，一旦中毒則對于人體的危害時間長至數(shù)周或數(shù)月。溴鼠靈中毒機制為干擾肝臟利用維生素K，抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、IX、Ⅹ合成，從而影響凝血活酶和凝血酶形成，導(dǎo)致PT、APTT延長。同時，其代謝產(chǎn)物亞芐基丙酮可引起毛細血管損害，導(dǎo)致臨床產(chǎn)生出血癥狀。國內(nèi)文獻報道,溴敵隆屬于第2代抗凝血殺鼠劑,除了具有第1代抗凝血殺鼠劑的特點外,其親脂性明顯增加,代謝時間明顯延長,半衰期24d,容易在肝內(nèi)蓄積并且難以排出,其抗凝血作用持續(xù)高達2 年以上,甚至更長,由此可知抗凝血殺鼠劑體內(nèi)藥效時間長,需要體內(nèi)維生素K依賴因子逐漸恢復(fù)到一定濃度后,抗凝血效果才得以消失,所以對溴敵隆中毒維生素K1 的治療時間要盡量長一些,至少2至6個月,如果療程較短易引起病情復(fù)發(fā)。對嚴(yán)重出血者維生素K1每日總量可達5mg/kg;另外,也有文獻報道,抗凝血殺鼠劑中毒每日給予維生素K1 200mg維持5個月,未見不良反應(yīng)。根據(jù)病情監(jiān)測PT，PT監(jiān)測頻率可以逐漸延長，一開始一天查一次，逐漸過渡為的2-3天查一次，再后來1周查一次，監(jiān)測3-6個月。維生素K1的使用根據(jù)PT監(jiān)測結(jié)果來調(diào)整。

總之，鼠藥中毒患者臨床表現(xiàn)為多部位出血，以鼻腔出血、血尿、皮膚瘀斑最多見。由于鼠藥容易獲得且無色無味，誤服鼠藥、用鼠藥自殺或蓄意投毒、因鼠藥污染環(huán)境而中毒臨床上較常見，抗凝血滅鼠藥中毒起病較隱匿，多以長時間反復(fù)出血為其唯一臨床表現(xiàn)，許多臨床醫(yī)生對抗凝血滅鼠藥中毒特點認(rèn)識不足，容易導(dǎo)致誤診和漏診。在臨床工作中，如遇不明原因的反復(fù)出血患者，且患者既往無出血病史，實驗室檢查凝血功能符合獲得性維生素K缺乏的凝血特點，應(yīng)仔細詢問病史，是否有鼠藥接觸史，需高度警惕抗凝血鼠藥中毒的可能。一經(jīng)確診，需長期、持續(xù)大劑量VK1治療?？墒呛枚嗷颊叱霈F(xiàn)病情反復(fù)，分析其主要原因是治療不規(guī)范，不能長期維持治療，尤其出院后因無法獲得口服維生素K1，又不能在門診肌注VK1而不得不終止治療。目前對于維生素K1的使用劑量、劑型、維持時間等，仍缺乏統(tǒng)一認(rèn)識。國內(nèi)外維生素K1的劑型存在差異，國外維生素K1有口服及注射液兩種制劑，口服劑型用于患者出院后維持治療，然而長期大劑量口服維生素K1費用較高，患者服用的依從性差，停藥后出血癥狀會復(fù)發(fā)，導(dǎo)致再次就診。有研究對比了維生素K1口服和靜脈注射的療效，在監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)的基礎(chǔ)上，口服5mg維生素K1與靜脈注射1mg維生素K1的療效相當(dāng)。以往研究認(rèn)為國內(nèi)沒有口服劑型，故患者出院后仍需肌肉注射維生素K1維持治療，但經(jīng)文獻檢索發(fā)現(xiàn)2018年已有醫(yī)院使用口服劑型，希望早日推廣口服維生素K1制劑。對癥支持治療時，可選用凝血酶原復(fù)合物，盡管維生素K1 可以逆轉(zhuǎn)LAAR引起的凝血功能障礙，但至少需要12h才能起效;對于活動性出血患者，可推薦輸注凝血酶原復(fù)合物(Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)治療。

綜上所述，原因不明的維生素K依賴性凝血病在排除全身性疾病后，需考慮LAAR中毒。其次，根據(jù)患者的暴露劑量及中毒的輕重程度，進行個體化治療，并密切注意維生素K1的藥物相關(guān)不良反應(yīng)。中毒后活動性出血患者急性期可予凝血酶原復(fù)合物、新鮮冰凍血漿等血制品輸注以糾正凝血功能障礙。最后，通過毒物檢測的定性定量、藥物間的代謝作用來治療LAAR中毒是未來研究的方向。